Grand Theft Auto V, güneşin aydınlattığı ama yozlaşmanın kararttığı devasa Los Santos metropolünde ve Blaine County'nin vahşi doğasında geçmektedir. Hikaye, yolları tehlikeli bir soygun zincirinde kesişen üç farklı suçlunun etrafında şekillenir:

Eski bir banka soyguncusu olan Michael De Santa, hapisten kaçıp tanık koruma programıyla lüks bir hayat yaşasa da ailevi sorunlar ve sıkıntı yüzünden eski günlerine dönmek zorunda kalır. Sokak çetelerinin içinde büyüyen genç ve yetenekli sürücü Franklin Clinton, gerçek paranın peşine düşer. Michael'ın eski suç ortağı olan sosyopat ve öfke kontrolü olmayan Trevor Philips ise çölün ortasında kendi illegal imparatorluğunu kurmaya çalışır.